一种病毒,却能让口腔和生殖道都出现癌症

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撰文丨梅甘·斯库代拉里(Megan Scudellari) 

翻译丨戴晓橙

1998 年一个阳光灿烂的日子,毛拉·吉利森(Maura Gillison)正走在美国约翰斯·霍普金斯大学的校园里思索着一种病毒。这时,年轻的肿瘤学家遇到了大学癌症中心的主任。主任友好地问起了她最近的研究工作。吉利森告诉他,自己发现的一些早期证据表明,人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)每年可能引发了美国数万例咽喉癌。人乳头瘤病毒是一种常见的病原体,几乎每个人都会在人生的某个阶段感染这种病毒。听了她的讲述,这位资深科学家直直盯着吉利森,没有说一句话。吉利森后来回忆道:“那一刻是我第一次发觉有人对我的研究感兴趣,第一次意识到我的研究是有潜在意义的。”

吉利森知道,自己需要大量证据才能支持这样的论断。在此之前,人们认为 HPV只会导致宫颈癌和一小部分生殖器癌。因此,吉利森在普通人群中抽取癌症患者和健康个体进行比较,开始了一项谨慎的研究。她在 7 年多的时 间里招募了300名受试者,收集他们的组织样本。在收集样本的过程中,吉利森一次都没有看过这些数据。“我做研究的原则,是等所有数据都收集完毕后再一次性进行分析,”吉利森有多仔细,就有多固执,“我只看数据说话,数据出来之前,其他的我一概不想知道。”

头颈癌的发病率(紫色)已经上升,预计还会升得更高。由人乳头瘤病毒(HPV)引起的头颈癌病例数(黄色)亦在上升。同时,由于筛查的作用,宫颈癌的发病率(红色,几乎全由HPV引起)则下降了。

直到 2005 年,吉利森才终于和一名博士生一起坐下来分析这些数据。不到一个小时,计算机屏幕上就给出了他们多年辛劳的结果:头颈癌患者口腔和咽喉感染 HPV 的概率,是健康个体的 15 倍。吉利森早期的一些研究曾揭示了 HPV 如何将自身 DNA 整合进咽喉细胞的细胞核,从而产生致癌蛋白,而这一统计支撑了上述结果。吉利森兴奋地从椅子上蹦了起来,“两者之间的关联大得不可思议,我意识到,这正是无可辩驳的有力证据”。

自那时起,吉利森和许多其他相关研究人员收集了大量证据,证明 HPV 是相当一部分头颈癌的致病原,并且,这些 HPV 检测呈阳性的癌症患者数量正在上升。在匹兹堡大学癌症研究所头颈外科主任罗伯特·费里斯(Robert Ferris)看来,吉利森的成果是这一领域的“颠覆性发现”。现在,医学界正在努力理解这些发现背后的意义。

目前,临床上还没有一个良好手段,能筛查出 HPV 引起的头颈癌,而且,尽管有证据表明,HPV 疫苗可预防所有成人的头颈癌,但商用 HPV 疫苗仍然主要面向 26岁以下的年轻人(确切来说,是没有性生活的人)。此外,如果 HPV 能够进入口腔和咽喉粘膜,它们又会在哪里停下前进的脚步呢?一些研究暗示,HPV 甚至也是肺癌等一些更常见癌症的风险因素。

吉利森说,对于 HPV 如何引发癌症、如何可以最好地预防和治疗这些癌症,当下的研究人员和临床医生需要有更多的了解。尽管吉利森的门诊挤满了因 HPV 致病的头颈癌患者,但她仍然苦恼地说:“虽然我在各种公共场合和媒体上不断地讲 HPV 能引起头颈癌,但令我惊讶的是,当年似乎还是没人听说过这件事。”

新的威胁

美国麻省总医院头颈分子肿瘤学研究部的负责人詹姆斯·罗科(James Rocco),依然记得预示着变化发生的一些最初征兆。直到20世纪90年代末,人们还将大部分发生在咽喉背侧(即口咽部)的癌症归咎于酒精和烟草。那时,罗科的大部分患者都是有 30 年以上的吸烟和饮酒史、年约 50 左右的男性。

然而后来,诊室里出现了40岁的马拉松运动员和另一些不断增加、原本相当健康的患者。并且,这些患者接受化疗和放疗后的生存率,似乎比其他的头颈癌患者更高。实验室也出现了一些不寻常的结果。这些相对“健康”的病人的活检结果显示,与之前的癌症病灶相比,这些癌细胞的发生位置也略有不同。以往的病灶常发生在扁桃体表面,而这些则肇始于扁桃体隐窝深处。

此外,突变 p53 蛋白曾被视作口咽癌的标记,然而有越来越多的这类癌细胞却没有突变 p53 蛋白。罗科回忆说:“我们懵懵懂懂地意识到,自己面对的东西发生了变化。”吉利森对这一问题的追寻,源于1996年与一位同事的偶然聊天。基尔蒂·沙哈(Keerti Shah)是约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的分子微生物学家,一天,他和吉利森一起走在校园里,他告诉她,芬兰人从一个口咽癌的细胞系中发现了HPV。这是个案吗?还是样本被 HPV 污染了?抑或是像沙哈猜测的那样,HPV 能够引发某些头颈癌?

着色的人乳头瘤病毒透射电镜显微图

吉利森立刻回到办公室查阅文献。她开始分析约翰·霍普金斯大学头颈癌中心的样本,发现其中约 25% 呈HPV阳性。她用很多不同的检测方法,确保了这些阳性结果并非由实验室污染所引起。吉利森对早、中、晚期的肿瘤样本都进行了研究,她发现,HPV 不仅仅是“存在”而已,它已将自身的 DNA 插进肿瘤细胞,并产生了两种具有强致癌性的原癌蛋白,而这正是 HPV“元凶”身份的一个预示。吉利森亦为 HPV 阳性患者建档,研究癌症的临床特征,鉴定出 HPV 阴性患者肿瘤中没有的分子生物标记。她一头扑在这个项目上,一连18 个月没有休息一天。

2000 年,吉利森、沙哈和同事发表了他们的成果。他们提出,HPV阳性的口咽癌有别于其他口咽癌,这类肿瘤发生于扁桃体的隐窝深处,其细胞核中含有HPV的 DNA,而邻近的正常细胞中则没有 HPV 的 DNA。与HPV阴性的肿瘤相比,该类型的肿瘤鲜有 p53 突变,与吸烟、饮酒的关联性也更小,患者的存活率更高。

不过,很多肿瘤学家对此表示怀疑。有人认为,HPV 仅仅是种“过客病毒”(passenger virus),或是干脆只是污染带来的。另一些人认为,HPV 也许只是头颈癌众多风险因素中的一个,而不是致病之因。其他的风险因素包括了饮酒和吸烟,当这些风险因素凑到一起,癌症便会发生。2007 年,吉利森发表 了她历时 7 年的人群调查研究。结果显示,口腔HPV感染与口咽癌存在关联。第二年,她发表的又一项研究结果显示,HPV 阳性的口咽癌的风险因素,与 HPV 阴性截然不同前一种患者往往有多位口交性伴侣,但与吸烟、饮酒并没有统计学关联。

相反,HPV 阴性的患者,则多是重度的吸烟和饮酒人士,而与性行为没有关联。“这是两类完全不同的疾病,”吉利森说,“或许从表面上看它们差不多,都是脖子或者喉咙里 长了一团会痛的东西,但我发现,两类癌症的致病原完全不同。”所有的质疑至此烟消云散。2007 年,世界卫生组织国际癌症研究机构宣布,已经有足够的证据证明,HPV 是口咽癌一个亚类的致病原。美国得克萨斯大学安德森肿瘤中心头颈外科研究的负责人杰弗里·迈尔斯(Jeffrey Myers)评价说,吉利森的研究起了“决定性”作用。

吉利森终于获得了迟来的认可。近 30 年来,美国的口咽癌发病率一直呈上升趋势,每年都有10 000 例新发病例。到 2030 年,这一数字可能达到 16 000 例,而其中绝大部分都由 HPV 引起。各大癌症中心的报告指出,世界范围内 45%~90% 的口咽癌都由 HPV 引发。“过去 10~15 年间,欧洲的 HPV 阳性口咽癌患者数量翻了两番,”希沙姆 · 迈哈 那(Hisham Mahanna)是英国伯明翰大学头颈部研究与教育所的负责人,他曾分析过 250 篇论文提到的口咽癌患病率,“我们的推算表明,这一增势将会变得愈加迅猛。”为何 HPV 阳性口咽癌的发病率会飙升?虽然有人指出,人们性伴侣数量的上升或许应对此负责,但确切的原因我们仍然不得而知。

问题蛋白

有研究发现,HPV引起咽喉癌的机制与其引起宫颈癌的机制类似。病毒的 DNA 会整合到健康细胞的 DNA 中,然后利用健康 细胞内的各种元件,产生 E6 和 E7 两类原癌蛋白。这两类蛋白能与 p53 和 pRb 这两个重要的肿瘤抑制蛋白结合,并使其失活。正常状态下,pRb能够阻止细胞的过度增长,没有它的监管,细胞就会无休止地自我复制。而当 DNA 受损,正常的 p53 能够“阻断”细胞的分裂周期,激活 DNA 的自我修复机制,或是启动细胞的凋亡程序。没有 p53,细胞便会无视损伤的 DNA,陷入疯狂的复制之中。

在 HPV 诱发的癌细胞中,病毒关闭了p53 蛋白的功能,但编码蛋白的 p53 基因却完好无损 ;相反,HPV 阴性癌细胞中的p53 基因,却极可能由于暴露于致癌物之中发生突变,从而产生没有功能的蛋白。这也许可以解释为何 HPV 阳性患者的治疗效果更好。已有初步证据表明,化疗或放疗可能重新激活 HPV 阳性癌细胞中的p53 蛋白,使这种强大的蛋白重返抗癌的战场。还有其他可能的解释。

总体来说,HPV 阳性的患者比阴性患者更加健康,他们往往没有吸烟等不良嗜好,对治疗的依 从性也更好,这可能是他们治疗效果更好的原因。而一份对 74 例头颈癌样本的测序研究则支持另一种可能:HPV 阴性肿瘤的细胞中突变基因更多,突变发生的范围也更广。因此,HPV 阴性肿瘤“更可能具有耐受治疗的本事”,上述研究的参与者之一罗科说。

HPV 阳性癌症患者普遍预后较好,这一事实让包括吉利森和费里斯在内的许多临床医生开始思考,是否应该对这类患者采用不同的治疗手段。对于口咽癌,目前的标准治疗方案是将顺铂(cisplatin)与放疗联用。顺铂是一种毒性大、作用强的化疗药物。这种治疗方案有很多潜在的副作用,比如损伤喉头和咽喉部位,危及发声与吞咽功能。这些更年轻、更健康的 HPV 阳性患者的三年存活率,比 HPV 阴性患者高出 58%,因此,临床医生更需要考虑治疗的长期副作用对这类患者生活质量的影响。他们也正在探索新的治疗手段,其中包括毒性较小的化疗方案。

对于宫颈癌,医生可以在做常规筛查时,从宫颈提取细胞样本进行检查,查看癌症发生前的细胞变化。然而,由于 HPV 阳性的口咽癌发生于扁桃体隐窝深处,检查会对患者造成很大的创伤。“理论上我们可以进行检测,但这意味着在疫苗的临床试验中,我们得对每位受试者施行扁桃体切除术,而这是不现实的,”吉利森说。

我们或许还有其他办法。迈哈那和同事正在分析1250 位患者的扁桃体,这些患者都因为其他疾病或情况切除了扁桃体。在一些 HPV 阳性的样本中,科学家已经鉴定出了一些癌前病变,这样的病变可能代表癌症的最早阶段,可以看作一种生物标记。“我们正在进行检验,以确保这不是随机事件,而是 HPV 引起的癌症病变,”迈哈那说道。

疑惑和问题依然存在。比如,科学家依然无法确定口腔的 HPV 感染是否只来源于嘴与生殖器的性接触。深度接吻等其他途径,是否也会造成感染?此外,大多数 HPV 携带者并没有患上口咽癌,约 90% 的口腔感染者在两年内能自行将病毒清除——没有人知道其中的真正原因。研究人员同时也在探究,想知道 HPV 能否引起其他类型的癌症。人们曾研究过 HPV 与食管癌的关联,但并未得出确切结论。肺癌是另一个与之有关的研究领域。

近几十年来,烟草一直被当做肺癌的首要元凶,但 15%~20% 的男性肺癌患者和 50% 左右的女性患者并不抽烟。医生们猜测,这背后便是病毒在作怪。目前得到的数据却是相互矛盾的。一篇 2001 年的论文指出,在 141 例肺部肿瘤中,有 55% 存在 HPV 的 DNA,而在 60 例对照标本中,这一数字只有27%。2009年,德国耶拿大学医院病理研究所主任伊弗·彼得松(Iver Petersen)开展了一项荟萃分析,研究了 53 篇文献、4 508 个肺癌标本,最后得出结论,认为“HPV 是吸烟以外的第二大肺癌致病原因”。这些发现鼓舞了更多的研究者。

然而,也有许多研究得出了截然相反的结果,其中一项就来自吉利森和她的同事。他们对 450 例肺癌患者进行了 DNA 检测,HPV 检出率为 0。然而回到头颈癌,吉利森仍然乐观地认为,对于 HPV 所致疾病的全新认识,有助于医生治疗这些疾病,并最终达到使用 疫苗进行防治的目的。“找准了确切病因,并能拿出对付方案的,在癌症里没有几种。”

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